三篇Nature论文惊人发现癌细胞可接管大脑神经元网络

神经胶质瘤和乳腺癌脑搬运极难治好，究竟是什么原因让癌细胞肆意在大脑中延伸成长且难以铲除呢？

9 月 18 号，Nature发布了三项研讨一起提醒了癌细胞一个不为人知的奇特才能：癌细胞能够“接收”大脑中杂乱的神经元网络并促进其成长。

图 | 三篇Nature论文（来历：Nature）

在其间的两篇研讨中，研讨人员发现神经胶质瘤细胞可经过 AMPA 受体依靠性神经元-神经胶质瘤突触进行电化学沟通，从而促进神经胶质瘤开展。一起他们发现运用麻醉、AMPA 受体拮抗剂吡仑帕奈和癫痫药物，可阻断电化学信号转导并能按捺神经胶质瘤成长，延伸小鼠存活率。

而乳腺癌脑搬运细胞则是经过癌细胞与谷氨酸能神经元之间的伪三方突触，吸收大脑中最丰厚的神经递质谷氨酸盐的化合物，从而促进脑搬运肿瘤成长。

斯坦福大学神经肿瘤儿科医生 Monje 表明，“咱们从没想过肿瘤能够构成像大脑相同的电活动安排，这让咱们意识到神经系统在肿瘤成长中起到重要的效果，一起，癌细胞这样的才能也可使咱们对特定肿瘤医治开发新疗法。”

神经胶质瘤中发现的突触

2014 年，德国海德堡大学神经学家 Frank Winkler 在研讨一些脑肿瘤细胞树立的沟通网络中奇特地调查到了突触，对此，他和他的团队感觉到难以置信。

突触作为中枢神经系统中神经元之间彼此传递信息的办法，可使一个神经元的激动传递到另一个神经元。现在已知的突触有两类，化学突触和电突触。化学突触经过开释和承受神经递质来传递信息，而电突触则不需求依靠化学物质，经过神经膜间的缝管衔接来完成电信号的直接传递。

既往研讨以为，神经胶质瘤是经过神经元的旁排泄和自排泄机制来使其开展，那么，突触这样一个结构怎样会在癌细胞中发现呢？

研讨人员起先以为肿瘤内的突触是随机发作的，但随后研讨发现，培养基中成长的癌细胞、人神经胶质瘤细胞注入小鼠体内以及十名神经胶质瘤患者的样本中均发现了突触，这些神经胶质细胞突触具有典型的突触超微结构，坐落肿瘤微管上，并由 AMPA 亚型的谷氨酸受体介导发生突触后电流。

图 | 胶质母细胞瘤（来历：medicalnewstoday）

无独有偶，斯坦福大学神经肿瘤儿科医生 Monje 和她的团队在儿童神经胶质瘤中神经元和肿瘤细胞中发现了突触，而神经元和神经胶质瘤的彼此效果正是经过 AMPA 受体依靠性神经元-神经胶质瘤突触进行电化学沟通，一起神经元活动还激活非突触活动依靠性钾电流，其经过间隙衔接介导的肿瘤彼此衔接被扩大，构成电耦合网络，促进神经胶质瘤开展。

这两个一起期但不同团队的研讨发现肿瘤突触可促进肿瘤发展。

Monje 说，“她的研讨成果解说了神经胶质瘤患者的一些令人费解的特征。众所周知，这些肿瘤十分难治。它们不是构成一个坚固细密的物质，而是在大脑中织造，因而很难去除。假如神经胶质瘤滋润了大脑中一大片区域，患者简直没有什么症状，由于肿瘤好像并不会损坏许多大脑回路”。

“假如这个成果广泛适用于更多的癌症，那么脑部肿瘤的医治充溢应战也家常便饭。”瑞士洛桑大学路德维希癌症研讨所的癌症生物学家 Johanna Joyce 表明。而关于肿瘤细胞可整合到大脑神经网络，她说，“这很严重。”

乳腺癌脑搬运中也发现突触

这种状况并不仅仅脑肿瘤才会呈现。在一起发布的第三篇Nature论文中，洛桑联邦理工学院瑞士试验癌症研讨所的一位肿瘤科学家 Douglas Hanahan 和他的团队在检索肿瘤基因表达数据时发现，大脑中乳腺癌细胞体现出了神经元的行为。

众所周知，三阴性乳腺癌是癌安排免疫安排化学查看成果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因 Her-2 均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占一切乳腺癌病理类型的 10.0%～20.8%，由于预后较其他类型差，三阴性乳腺癌脑搬运发作率为20%，一直是乳腺癌医治中的难点和热点问题。

他们发现当乳腺癌细胞滋润入脑时，挑选了一种与侵袭性肿瘤成长有关的神经信号通路，包含 N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)的配体激活，这是脑搬运定植的要害且与预后不良有关。

图 | 癌细胞（右侧）与神经元构成突触衔接（来历：Nature）

鉴于在某些原发性肿瘤中 NMDAR 激活是自排泄的，但人体和小鼠乳腺癌脑搬运细胞能够表达 N-甲基-D-天冬氨酸受体，但排泄的谷氨酸缺乏以致于无法诱导信号传递，这时就会在癌细胞和谷氨酸能神经元之间构成伪三方突触，经过吸收大脑中最丰厚的神经递质谷氨酸盐的化合物，从而促进肿瘤成长。

德国法兰克福大学研讨脑部肿瘤的 Lisa Sevenich 表明，以上这三篇Nature研讨都发现了肿瘤细胞具有强壮的适应环境才能。关于肿瘤细胞来说，大脑是一个机端恶劣的环境，但不知道什么原因，肿瘤细胞成功选用并应用了大脑中神经元沟通的机制。

那癌细胞这样的特色，现在有没有开发出新的医治办法呢？

对此，Sevenich 表明，开发新医治办法的窍门在瞄准神经元-肿瘤细胞的一起，不危害大脑细胞的正常衔接。但他以为这将会很困难，假如这些细胞接收了大脑中现已存在的某些回路，就很难有挑选性地去除它们。

但值得快乐的是，Winkler 和 Monje 团队在他们宣布的研讨中证明，运用麻醉、 MPA 受体拮抗剂吡仑帕奈、一种癫痫药物可缓解小鼠内神经胶质瘤的分散和成长。但研讨者现在仍期望经过阻断肿瘤细胞和神经元之间的联络来阻挠肿瘤成长。

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修改：王新凯

参阅：

https:///articles/d41586-019-02792-1

https:///articles/d41586-019-02746-7

ZENG Q, MICHAEL I P, ZHANG P, et al. Synaptic proximity enables NMDAR signalling to promote brain metastasis[J]. Nature, 2019.

VENKATARAMANI V, TANEV D I, STRAHLE C, et al. Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression[J]. Nature, 2019.

VENKATESH H S, MORISHITA W, GERAGHTY A C, et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits[J]. Nature, 2019.